jueves, 14 de abril de 2011

PONENCIA DEL DRA. JULIE DE BACKER


PONENCIA DE LA DRA. JULIE DE BACKER



¿Por qué necesitamos tratar las manifestaciones cardiovasculares?
Quiero traer un caso que se dio en EE.UU. aunque existen muchos casos también en Europa. Se trata de una joven americana del equipo olímpico de voleibol que, desgraciadamente, falleció a la edad de 32 años, durante un partido y fue diagnosticada “post mortem” como afectada por el síndrome de Marfan. Falleció de una disección aguda de la aorta.

Las disecciones de aorta son la causa del 70% de la mortalidad en el síndrome de Marfan, y por tanto es la manifestación del Marfan que hay que tratar más a fondo.

¿El tratamiento actual es útil?

La esperanza de vida en los pacientes con Marfan, en relación a las estadísticas que se hicieron en los años 70 comparadas con las de los años 90, se observa que esa esperanza de vida ha mejorado notablemente. Esto está relacionado con diversos factores como el diagnóstico temprano, la evolución en las técnicas quirúrgicas y la eficacia del tratamiento con fármacos.

Es difícil evaluar el papel relativo de cada uno de estos factores, pero definitivamente el tratamiento médico tiene un papel relevante en el aumento de la supervivencia y de aquí podemos concluir que sí que es útil el tratamiento. En la actualidad se siguen tratando las manifestaciones cardiovasculares con betabloqueantes, que actúan con un efecto hemodinámico, bajando la presión sobre las paredes de la aorta y por tanto bajan la tasa de dilatación.

En un estudio con betabloqueantes publicado hace 20 años, se comprobó que el crecimiento de la aorta se disminuye cuando el paciente es tratado con betabloqueantes. Los mejores resultados se obtienen cuanto antes se comience con el tratamiento, por ello es tan importante el diagnóstico precoz. Es recomendable comenzar el tratamiento con diámetros inferiores a 40 mm. Siempre encontraremos un grupo de pacientes que no responden positivamente al tratamiento con betabloqueantes. La menor respuesta vascular cuanto mayor es la dilatación de la aorta.

Otro aspecto a destacar es que, a pesar del tratamiento con betabloqueantes, más del 84% de los pacientes afectados, requieren cirugía. Este es un tratamiento eficaz pero no detienen el crecimiento de la aorta. Se han producido muchos debates y muchos estudios sobre las ventajas e inconvenientes respecto al tratamiento con betabloqueantes. Las principales conclusiones de estos estudios que se hicieron en el mismo año, por un lado aconsejan el uso de tratamientos con betabloqueantes, sobre todo en la infancia, como prevención ante la dilatación aórtica mientras que en estudios realizados en EE.UU. se proponen alternativas como los inhibidores eca ya que existen estudios que concluyen que estos inhibidores tienen efectos beneficiosos en el tratamiento del Marfan, porque tienen un efecto hemodinámico similar a los betabloqueantes. Este tipo de tratamiento se ha utilizado con pacientes que no responden al tratamiento con betabloqueantes.

En esa búsqueda de alternativas, la investigación ha comprobado que la molécula TGF-β, tiene una gran importancia para el Marfan ya que en un estado de déficit de la proteína fibrilina 1 se produce una liberación de la TGF-β que tiene efectos relacionados con las manifestaciones del síndrome de Marfan.

Como han oído en ponencias anteriores, un mecanismo para inhibir o bloquear el efecto del TGF-β, es tratar a los pacientes con losartan, que se ha utilizado durante muchos años para tratar la hipertensión y ahora sabemos que incide sobre la TGF-β, de forma directa.

Quiero referirme a un pequeño estudio realizado con niños pequeños afectados de forma severa por el síndrome de Marfan. Para ellos no había forma de tratamiento pues presentaban un crecimiento muy rápido de la raíz aórtica y, para ellos, la cirugía era inminente.

En este grupo de 8 niños de edades comprendidas entre 1 a 16 años, fueron tratados con losartan en dosis de 1,4 mg/kg, además del tratamiento con betabloqueantes. En las conclusiones se vio que no se produjeron descensos en la tensión arterial, lo cual es positivo, el crecimiento de la aorta que antes del tratamiento era del 3,3 bajó al 0,3. Los tratados con losartan presentan una disminución de TGF-β en sangre.

Ensayos actuales con losartan:

El primero fue dirigido por la Red de Enfermedades Pediátricas del corazón (PHN), en EE.UU. También tenemos otros en Gante, Países Bajos, París, España e Italia.

Unos estudios, como el que se realiza en España, evalúa las diferencias del losartan frente al betabloqueador atenolol y otros ensayos están evaluando las diferencia entre tratamientos combinados de atenolol + losartan frente al tratamiento con sólo atenolol. También hay diferencias en cuanto a la edad de la población estudiada.

Se pretende que unos estudios reflejen los efectos de la administración única del losartan frente a la administración combinada. En el estudio de Gante incluimos en el estudio a pacientes que ya han sido intervenidos quirúrgicamente para dar respuesta a la pregunta que muchos se hacen acerca de los beneficios  que pueden obtener de este tratamiento los pacientes que ya están operados.

Como conclusión quiero decir que:

·        El tratamiento de las manifestaciones cardiovasculares del síndrome de Marfan, tiene una incidencia significativa en la esperanza de vida.

·        El tratamiento con betabloqueantes es eficaz en la mayoría de los pacientes.

·        Recientes investigaciones abren expectativas prometedoras en relación a la interacción con el TGF-β.

·        Coincido con mis anteriores ponentes respecto a la conveniencia de esperar a los resultados de los estudios clínicos que están en marcha, a la hora de sacar conclusiones o de generalizar el tratamiento.

PONENCIA DEL DR. BART LOEYS

PONENCIA DEL DR. ARTUR EVANGELISTA

PONENCIA DEL DR. ALBERTO FORTEZA

PONENCIA DEL DR. ALBERTO FORTEZA


Quiero comenzar agradeciendo a SIMA la oportunidad que nos ha brindado de presenciar la charla del Dr. Dietz, experto mundial en síndrome de Marfan. Esta es una charla que no es solamente un gran trabajo experimental, sino que es muy posible que estemos ante un gran cambio de rumbo de esta enfermedad.

En mi charla expondré el estado actual del estudio clínico que estamos llevando a cabo tanto en el Hospital Doce de Octubre como en el Vall d’Hebron. No voy a centrarme demasiado en esta cuestión porque tan solo lleva un año y no hay resultados aún, pero sí que puedo comentar la situación actual.

Hablaré también de la actividad de la Unidad de Marfan, de la cirugía de preservación de la válvula aórtica que practicamos y de las nuevas líneas de investigación que tenemos abiertas.

Como saben el ensayo clínico “Atenolol vs Losartan” es un estudio aprobado, en nuestro país, por  la Agencia Española del Medicamento, la Agencia Europea y está patrocinado por una beca de la Fundación para la Investigación del Instituto de Salud Carlos III.

Se trata de un estudio 3B aleatorizado y doble ciego, que se está ejecutando en las dos Unidades Marfan de nuestro país.

El tamaño inicial previsto es de 150 pacientes, entre 6 y 60 años de edad diagnosticados de síndrome de Marfan según los criterios de Gante.

Se aprecian diferencias con otros estudios multicéntricos de los que nos hablará la Dra. De Backer Una de las diferencias es que en nuestro estudio hemos incluido pacientes que rebasan los 25 años de edad, para poder contestar a la pregunta de cuál es el efecto de este fármaco, también en personas mayores y no solamente en niños y jóvenes, ya que gran parte de las complicaciones derivadas de los aneurismas de raíz aórtica, en el síndrome de Marfan, se dan en personas de esta edad.

El Objetivo principal es evaluar la eficacia de estos dos fármacos en la prevención de la dilatación de la aorta, pero son muy importantes los objetivos secundarios como evaluar los efectos adversos.

Como la duración del estudio es corta, como para prever que haya diferencias en aspectos como la disección de aorta, insuficiencia aórtica, etc., usamos un parámetro más fino, para medir la eficacia de estos fármacos, que es basarnos mucho en técnicas de distensibilidad aórtica y evaluar propiedades biomecánicas de la pared aórtica mediante pruebas de imagen. En este tipo de estudios, el Dr. Artur Evangelista es uno de los máximos expertos y en su charla profundizará sobre aspectos de la distensibilidad aórtica. El objetivo último del estudio, es evaluar el efecto de estos dos fármacos en esta población.

Ya está cerrada la inclusión de pacientes, el primer paciente se incluyó en noviembre de 2008. En el Doce de Octubre contamos con 89 pacientes y 51 en el Vall d’Hebron y hemos tenido 4 abandonos en cada uno de los hospitales.

Hasta el momento hemos contado con 3 reacciones adversas. Una fue una crisis hipertensiva, que obligó al paciente a salir del ensayo, otro paciente lo dejó por vómitos y otro por una crisis epiléptica sin relación con el fármaco. Por tanto no ha habido reacciones adversas graves hasta el momento.

A continuación voy a centrarme en la actividad de nuestra Unidad, que cumple su 5º año de funcionamiento. Antes que nada quiero agradecer a todo el equipo que trabaja allí y sin el cual no sería posible ofrecer la atención que dispensamos a todos los pacientes que acuden.

¿Por qué es necesaria una Unidad Multidisciplinar en este tipo de enfermedades?

Esta es una enfermedad compleja, la incidencia es baja y por tanto hay poca experiencia, es una enfermedad grave si no hay una correcta prevención. No solo es importante diagnosticar y tratar la enfermedad sino que lo es también descartar los falsos positivos.

Es una Unidad que surge ante la demanda de los pacientes y de la Asociación Marfan de nuestro país. Los tratamientos cardiovasculares en pacientes con síndrome de Marfan son complejos y es conveniente centralizar la experiencia para obtener los mejores resultados.

En otros países de Europa y Estados Unidos hay muchas unidades funcionando desde hace muchos años, mientras que en España, hasta hace poco, no había ninguna.

El protocolo médico que realizamos a nuestros pacientes, consiste inicialmente en la elaboración de una historia familiar completa y exploración con estudio ecocardiográfico y oftalmológico para comprobar si cumple los criterios de Gante o se trata de un falso positivo.

Si no los cumple se hace un estudio radiológico completo, muy especialmente en la columna lumbar, así como un estudio de imagen del resto de la aorta. Si con todo esto no se consigue llegar a un diagnóstico, completamos con un examen genético haciendo un estudio diferencial con otras fibrilinopatías.

Entre 2004 y 2009 hemos valorado 400 pacientes, lo que ha supuesto 2.600 consultas. De todos ellos 200 han sido diagnosticados de acuerdo a los criterios de Gante, 120 están en estudio y 80 eran falsos positivos.

Respecto al síndrome de Loeys-Dietz, hemos visto 13 pacientes, que se agrupan en 4 familias. Una muestra de la agresividad de esta enfermedad está en una de estas familias, en la que de 5 miembros 3 fallecieron, con 39, 13 y 14 años, un paciente requirió cirugía y otro está pendiente de intervención.

Abordamos el caso de una niña con Loeys-Dietz, diagnosticada de síndrome de Marfan,  ya que cumplía muchos de los criterios diagnósticos, pectus excavatum, hiperlaxitud articular etc., y cuando acudió a nuestra consulta, los senos de valsalva, que es la zona de la aorta que con más frecuencia se dilata, tenía un percentil muy elevado.

Gracias a la exploración de la úvula, que era una úvula bífida, se le pudo hacer un examen donde se confirmó la mutación en el factor de crecimiento. Fue intervenida con una aorta de 45 mm. La cirugía se le practicó sin complicaciones.

Para confirmar el diagnóstico, cuando es dudoso, se practica una exploración con resonancia lumbar en busca de ectasia dural, que es una expansión del saco dural por debajo del nivel L4-L5 Se presenta de forma alta, entre 65 y 92%.

La resonancia magnética juega un papel muy importante para diagnosticar el síndrome de Marfan, en el 22% de los casos. La distribución geográfica es: 232 pacientes de la Comunidad de Madrid y 162 del resto de España, lo que da una visión general de la situación del síndrome de Marfan en nuestro país. La distribución por consultas fue la siguiente; 900 de clínica, 850 de ecocardiografía, 500 oftalmológicas, 300 rehabilitación y 50 en otras consultas.

De los pacientes que acudieron a nuestra consulta, solo en 10 de 200 se había estudiado la columna lumbar y en el grupo de 117 pacientes con dilatación de raíz aórtica no había sido estudiada la aorta en toda su extensión. Solo un 23% contaban con un escáner de la aorta completa y cerca del 60% estaban sin tratamiento.

Se debe estudiar toda la aorta porque, aunque los aneurismas son más frecuentes en la raíz, (el 65%), también se pueden encontrar en otros tramos. La manifestación más frecuente ha sido la cardiovascular, de los cuales 51% presentaron foramen oval permeable (FOP, el orificio que separa la aurícula derecha de la izquierda se encuentra abierto). Este es un dato que puede ser importante en aquellos que van a requerir intervención quirúrgica, pues es un buen momento para cerrarlo. El FOP no es grave pero hay estudios que lo relacionan con las cefaleas y con las embolias paradójicas.

Respecto a la disección crónica tipo B, tenemos 15 casos diagnosticados, esta es la complicación más grave que puede presentar un paciente en cuanto a su seguimiento y en cuanto a la patología de la aorta.

Hay estudios sobre el tratamiento endovascular, pero son estudios realizados con muy pocos pacientes, seguimientos muy cortos.

El éxito inicial es del 100% pero en muchos casos la aorta progresa y da un número importante de complicaciones. Según Mulder no es un tratamiento recomendado para el Marfan. Puede ser un tratamiento importante para el futuro pero en la actualidad no hay evidencias para su uso. El tratamiento con endoprótesis se debe reservar para casos muy seleccionados.

Nuestra experiencia en pacientes intervenido ha sido 55 sin mortalidad, en su mayoría cirugía de raíz aórtica.

Los tratamientos quirúrgicos que disponemos son el Bono Bentall y la técnica de preservación de la válvula aórtica. El Bono Bentall, ha salvado la vida a miles de personas pero presenta el gran inconveniente de necesitar medicación anticoagulante crónica.

En los años 90 aparece la técnica de Davis, donde no hay implante de prótesis mecánica y ha demostrado gran durabilidad. Aunque es más compleja que la anterior, tiene una gran ventaja para el paciente, al no quedar sujeto a medicación anticoagulante y no presentar las complicaciones derivadas de llevar prótesis mecánica.

Series de pacientes:

Tras los 5 primeros años de experiencia, los pacientes operados, están libres de reoperación. No existen diferencias en cuanto a complicaciones entre los operados con Marfan y los que no lo eran. Solamente uno falleció a consecuencia de una disección de aneurisma abdominal. Todos ellos están libres de insuficiencia aórtica y de medicación anticoagulante.

Por último quiero hablarles de las nuevas líneas de investigación, que tenemos abiertas en nuestra Unidad. Una de ellas es un estudio que estamos realizando para valorar la función renal en el síndrome de Marfan. Otro sobre el dolor lumbar y la ectasia dural en el síndrome de Marfan, que coordina la Dra. Paz Sanz y los estudios in vitro sobre distensibilidad aórtica, que coordina el Dr. Guinea de la Universidad Politécnica de Madrid.

Ya contamos con algunos datos del estudio de la función renal, que realizamos conjuntamente con el Hospital Vall d’Hebron de Barcelona. La estructura del glomérulo renal, tiene colágeno en su composición y la matriz mesangial fibrilina 1, por lo que puede afectar a pacientes con Marfan. Hasta ahora, en los 45 pacientes estudiados, hemos hallado microalbuminuria o proteinuria en el  31%, esto no es algo exclusivo del síndrome de Marfan sino que se da también en enfermedades como la diabetes o la hipertensión, pero tiene gran interés conocer estos datos ya que se podría estudiar en el futuro la repercusión que puede tener el uso de nuevos fármacos como el Losartan.

En cuanto al estudio de distensibilidad aórtica, obtenemos, en la cirugía, fragmentos de diversas partes de la aorta, que enviamos al equipo del profesor Guinea, para que analicen la resistencia de la aorta ante diferentes tensiones, someten a los tejidos a condiciones fisiológicas in vitro y a diferentes fuerzas de tensión hasta calcular el punto de rotura de la arteria. En base a esto elaboran unas gráficas donde se representa la aorta normal y se establece el punto de rotura. Se observa que en las aortas Marfan, no solo ese punto de rotura es anterior, también el rango fisiológico de presiones en los que trabaja el vaso, está más cerca del punto de rotura.

En estos 5 años hemos aprendido que:

  • Los pacientes con Marfan son una población especial. 
  • Que requieren una atención diferenciada y compleja. 
  • Que la cirugía con preservación de la válvula aórtica tiene unos efectos excelentes. 
  • Que las pruebas de imagen son fundamentales en el seguimiento y deben incluir toda la aorta. 
  • Y que es muy importante la colaboración entre hospitales.

 En nuestro país tenemos la gran suerte de mantener una perfecta sintonía con el grupo de la Unidad del Vall d’Hebron porque esto nos permite hacer proyectos y trabajos conjuntos en beneficio de todos los pacientes.

PONENCIA DEL DR. HAL DIETZ